TRATAMENTO MEDICAMENTOSO DA OSTEOARTROSE DO JOELHO

TRATAMENTO MEDICAMENTOSO DA OSTEOARTROSE DO JOELHO
Autores: Dra. Márcia Uchôa de Rezende, Dr. Riccardo Gomes Gobbi
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO DA OSTEOARTROSE DO JOELHO

Dra. Márcia Uchôa de Rezende

Dr. Riccardo Gomes Gobbi

Resumo

O tratamento clínico da osteartrite/artrose (OA) está sempre indicado e se baseia no auto-cuidado feito pelo paciente e orientado pelo médico. O uso de medicamentos é complementar às medidas de emagrecimento, ganho de força, de propriocepção, de flexibilidade e de amplitude de movimento.
Entre os medicamentos disponíveis para o tratamento da OA há os que são essencialmente analgésicos e que não interferem no curso da doença; bem como os anti-inflamatórios, controversos por seus efeitos colaterais, e pelo seu papel na OA, porém com propriedades analgésicas e anti-inflamatórias indicutíveis; e por fim, a drogas modificadoras de estrutura, que retardam a evolução da OA. A medicações ainda podem ser de uso tópico, intra-articular, oral e injetável (sistêmico). As várias apresentações de ácido hialurônico (AH) mostram o poder analgésico da droga. Há indícios de poder modificador de estrutura da cartilagem pelo AH. Há nível de evidência IA, para diacereína e para a glucosamina, de que retardam a evolução da OA. Mais tecnologia para diagnóstico e controle de tratamento da OA, bem como mais estudos multicêntricos são necessários para consolidar o poder do tratamento medicamentoso de outras drogas.



Introdução

Até algumas décadas atrás, o tratamento da osteartrite ou artrose (OA) era limitado ao uso de analgésicos simples, anti-inflamatórios, medidas físicas (emagrecimento, reforço muscular e modalidades fisioterápicas), infiltrações com corticóides e nos casos refratários e mais graves o tratamento cirúrgico.
O entendimento progressivo da fisiopatologia da artrose no joelho, a percepção de que o processo não é puramente mecânico e/ou de envelhecimento, e o esclarecimento das vias inflamatórias envolvidas levaram à aplicação clínica de vários outros medicamentos.
Apesar da cura da artrose ainda estar fora do alcance da medicina, já se discute a existência de drogas modificadoras da doença, que têm a capacidade de alterar a evolução da degeneração articular, retardando sua progressão, podendo até torná-la assintomática e deste modo, evitando uma parcela dos procedimentos cirúrgicos de salvação. Como muitos esperam que, se a medicação for capaz de retardar a doença também a torne assintomática, boa parte dos estudos com as drogas modificadoras de estrutura são de curta duração e comparados a drogas de ação rápida para analgesia. A OA é uma doença de evolução lenta. Alterações radiográficas demoram três anos para serem observadas/mensuradas. A própria perda do espaço articular do joelho está mais relacionada à extrusão do menisco do que a perda de cartilagem fêmoro-tibial.
Ao longo dos anos, muitos aprenderam que se pode controlar a dor na OA sem se intervir no processo da doença. E o oposto também ocorre. Pode-se intervir no processo da OA sem se resolver toda a dor. A dor é multifatorial e também relacionada ao grau de OA.
Marcadores de OA (no sangue e na urina) estão sendo pesquisados, exatamente para se ter um controle se a artrose está em evolução ou sob controle.
Nesta revisão, abordaremos medicamentos que são modificadores de estrutura na doença, como também, medicamentos que estão relacionados a piora da OA, mas que têm efeito analgésico e/ou anti-inflamatório muito superior as drogas modificadoras de estrutura.

Fisiopatologia da OA

Apesar da OA ser uma doença de toda a articulação (cartilagem, ligamentos, sinóvia e osso), a lesão inicial costuma ser na cartilagem articular. A OA tem um forte componente genético e na maioria das vezes tem a sobrecarga mecânica como um iniciador do processo de lesão da cartilagem, que acaba evoluindo para um ciclo vicioso inflamatório, perpetuando a degradação articular. Essa via inflamatória tem como agentes primários a interleucina 1(IL-1) e o fator de necrose tumoral (TNF) que induzem uma maior expressão de metalo-proteases e óxido nítrico (NO), os principais agentes catabólicos produzidos pelos condrócitos em resposta à lesão, além de mais IL-1. O tratamento da artrose pode ter como alvo tanto a sobrecarga mecânica que leva à lesão articular quanto o ciclo inflamatório que perpetua esta lesão, em um ou vários pontos desta cascata.
Para facilitar o estudo das opções medicamentosas utilizadas na artrose, costuma-se dividir as drogas em dois grandes grupos: as drogas sintomáticas de ação rápida e as de ação lenta, estas, são as drogas modificadoras de estrutura (dentre elas há drogas analgésicas de ação rápida e prolongada), que serão apresentadas a seguir. Deve ser sempre lembrado que a terapia farmacológica tem que ser vista como um complemento, nunca uma substituição, à terapia não medicamentosa. O objetivo primário do tratamento conservador da OA é o auto-cuidado (emagrecimento e controle motor)1.





DROGAS SINTOMÁTICAS DE AÇÃO RÁPIDA

Analgésicos

Analgésicos simples como o paracetamol e o dipirona são largamente utilizados no alívio dos sintomas da artrose, muitas vezes inclusive sem recomendação médica como auto medicação1.
Apesar de serem opções lógicas como primeira linha no tratamento de qualquer patologia que cause dor, não trazem benefícios a longo prazo para a doença, dando apenas um alívio durante a ação da droga. Apesar disso, são drogas de baixo custo, seguras e bastante eficazes principalmente nos estágios iniciais da doença. Alguns estudos mostram que o paracetamol é tão eficaz quanto ibuprofeno2,3 mas essa eficácia não é comprovada em relação a outros AINHs como o diclofenaco por exemplo4,5. A dose de paracetamol não deve exceder 4g/dia pelo risco de toxicidade1.
Outras drogas analgésicas utilizadas são os derivados de opióides. Com eficácia comprovada no controle da dor na artrose6, deve-se evitar seu uso crônico pela maior freqüência de efeitos adversos. Do mesmo modo, não trazem benefícios a longo prazo na evolução da doença.
Capsaicina é uma pimenta preparada para uso tópico. Libera substância P, analgesiando o local aplicado. Deve-se tomar cuidado para não entrar em contato com mucosas. Mas é uma forma simples de analgesia local sem sobrecarga renal ou hepática. Também não tem ação estrutural sobre a doença7,8.

Anti-inflamatórios Não Hormonais (AINHs)

Os AINHs são drogas muito utilizadas. Esta classe de drogas tem como ação principal pela diminuição da síntese de prostaglandinas por inibir a enzima ciclooxigenase (COX). Sua isoforma COX-1 está presente em vários tecidos (no estômago, rim) participando de seu funcionamento normal. A COX-2, apesar de também encontrada em tecidos normais, é induzida em áreas de inflamação e lesão tecidual. Uma inibição seletiva da COX-2 leva a um controle mais específico dos processos inflamatórios sem os efeitos colaterais causados pela inibição da COX-1.
Quando comparados à analgésicos simples, os AINHs não têm evidência científica consistente de superioridade. Alguns estudos não mostram diferenças entre grupos analgésico simples e AINHs2,9,10(sugerindo que a eficácia dos AINHs está em seu efeito analgésico e não no anti-inflamatório). Alguns estudos mais recentes mostram vantagens do AINHs sobre o paracetamol4,5,11. Grupos específicos de pacientes podem se beneficiar mais do uso de AINHs, como os casos com derrame e sinovite (com componente inflamatório mais evidente)12.
Apesar das evidências não serem conclusivas, seu uso é consagrado na prática clínica e largamente utilizado a curto e médio prazo no controle dos sintomas. É recomendação da OARSI (Osteoarthritis Research Interantional), e do ACR (American College of Reumatology) o uso de anti-inflamtórios na menor dose possível pelo menor tempo possível1,8.
O uso dos AINHs inibidores seletivos da COX-2 ainda deve ser feito com cautela. Apesar de estudos mostrarem eficácia similar à dos AINHs não seletivos com melhor perfil de tolerabilidade13,14, muito se debate a respeito do risco cardiovascular. O grupo mais seguro para seu uso é o de pacientes jovens, que não toleram AINHs não seletivos ou com história de irritação gástrica. Devem ser evitados em pacientes hipertensos, com história de doença cardíaca ou renal e nos pacientes mais velhos, principalmente o uso crônico. Assim que o alívio dos sintomas for obtido, deve ser tentada a retirada dos AINHs e substituição por outras medidas8.
Anti-inflamatórios tópicos também podem ser utilizados com o objetivo de alívio sintomático sem maiores dos efeitos sistêmicos.

Corticóides Sistêmicos

Longe se serem drogas de eleição, são drogas utilizadas para alívio sintomático de sinovites e poliartrites. São drogas de ação rápida, porém com efeitos sistêmicos indesejáveis em pacientes idosos, hipertensos, diabéticos. Seu uso é de exceção. Drogas esteróidais diminuem o ganho de massa muscular (um dos objetivos do tratamento da OA) de forma mais potente do que AINHs. Também não melhoram a evolução da OA15,16.

Corticóides Injetáveis

Consiste em opção terapêutica de baixo custo e fácil aplicação. A triamcinolona é o corticóide de ação mais prolongada no joelho com uma meia vida de várias semanas no joelho17. Evidências mostram sua eficácia no alívio dos sintomas em até 24 semanas8. Não há estudos definindo bem sua eficácia e segurança a longo prazo.
As complicações possíveis na infiltração são infecção19 (extremamente rara, de 0,01 a 0,05%) e uma crise inflamatória no joelho que pode ocorrer nas primeiras horas em até 2-5% dos casos causada por reação aos cristais do corticóide, sendo auto limitada resolvendo em 1-3 dias20. Deve-se também evitar infiltrar o subcutâneo por risco de descolorir a pele.
O efeito do corticóide na cartilagem é tanto de inibir os processos catabólicos quanto os anabólicos, mas ainda não é estabelecido qual deles predomina em humanos. Por existir o risco de efeitos prejudiciais na cartilagem, a maioria dos autores não recomenda repetir a infiltração em menos de 4-6 semanas. Depois desta degunda infiltração, se recomenda a espera de 6 meses para outra injeção intra-ariticular. Como o alívio da dor pode levar a uma sobrecarga articular por aumentar o nível de atividade do paciente, causando assim mais lesão da cartilagem, alguns autores recomendam um período de repouso após a infiltração21,22.
Em resumo, os corticóides podem ser considerados como medida eficaz para abortar agudizações da artrose, porém seu uso crônico deve ser cuidadoso. Um período de repouso após a infiltração parece ser recomendável.

DROGAS SINTOMÁTICAS DE AÇÃO LENTA

Dentro deste grupo estão as medicações que agem mais especificamente no processo patológico da artrose, tendo em teoria a capacidade de modificadoras da doença (prevenindo, retardando, revertendo ou estabilizando a alteração da estrutura articular). Existem evidências que sugerem que algumas destas drogas sejam modificadoras da estrutura.

Ácido Hialurônico

O líquido sinovial na osteoartrose (OA) apresenta redução na sua viscoelasticidade23,24. Para a lubrificação e proteção das células e tecidos articulares, uma alta viscoelasticidade é fundamental. Deste modo, uma das causas da dor e diminuição da mobilidade articular pode ser a diminuição do efeito protetor deste meio viscoelástico nos receptores dolorosos do tecido sinovial25. A viscossuplementação é uma terapêutica relativamente nova que age diretamente numa das causas da dor e rigidez na OA substituindo o meio sinovial de baixa viscoelasticidade por uma solução de ácido hialurônico de alta viscoelasticidade26,27,28.
Existem no mercado vários preparados de ácido hialurônico e as suas diferentes propriedades reológicas são dependentes basicamente de seus pesos moleculares29. Com um peso molecular de 6x106 Daltons (Da), as propriedades viscoelásticas do Hylan G-F 20 são similares às do líquido sinovial de adultos jovens saudáveis30, sendo que 3 injeções semanais são comprovadamente seguras e superior em eficácia em relação ao placebo (infiltração com solução salina ou artrocentese)31,32,33 com analgesia de até 6 meses. Com um peso molecular de 500-730 kDa, as propriedades viscoelásticas do hialuronato de sódio (Na-HA) são menores do que a do líquido sinovial normal, porém se mostraram viscoindutores (isto é , induzem a produção de ácido hialurônico de maior peso molecular pela sinóvia)34. Os resultados destes preparados com menor peso molecular em comparação com injeção de solução salina ou artrocentese apresentam resultados variáveis, ora com diferença estatística, ora sem diferença35,36,37,38.
Estudos comparando o preparado de alto peso molecular (Hylan G-F 20) com outros de baixo peso foram publicados nos últimos anos com resultados variáveis. Alguns não mostraram diferença estatística39, enquanto outros mostraram maior eficácia do composto com alto peso molecular40,41,42 e outros maior eficácia do composto de baixo peso molecular43,44,45. Um outro estudo ainda mostrou similaridade entre o tratamento com ácido hialurônico e o tratamento apenas com medidas físicas/fisioterapia42.
Uma meta análise recente46 mostrou que o uso do ácido hialurônico tem efeito pequeno quando comparado com o placebo intra-articular e que os compostos com alto peso molecular tendem a apresentar melhores resultados (de analgesia rápida e prolongada na OA).
O ácido hialurônico pode ter efeito modificador de estrutura. Um estudo randomizado47 em que os pacientes eram submetidos a artroscopia do joelho no início e no final do tratamento de 1 ano com 4 séries de 3 infiltrações semanais de ácido hialurônico (6a8x105), mostrou menos deterioração da cartilagem e mais organelas de síntese na cartilagem tratada com ácido hialurônico dos que na cartilagem injetada com solução salina. Um estudo prospectivo, randomizado e cego não mostrou diferença radiológica entre o grupo placebo e o da medicação em 1 ano, apesar de o tempo ser muito curto para se avaliar diferenças radiológicas num método de tratamento de artrose, foi observado que separando apenas o grupo de pacientes com maior espaço articular (artrose menos severa, onde se tem mais condrócitos para receberem a influência, ou não, do medicamento), o ácido hialurônico mostrou resultado significativamente melhor48.
Complicações possíveis são infecção (risco similar à injeção de corticóide) e uma reação inflamatória local que ocorre em até 3% dos casos49 com sintomas durando até 3 semanas.
Existem evidências do bom e prolongado efeito analgésico do ácido hialurônico, e de que quanto maior seu peso molecular, maior seu poder analgésico. Qual o peso molecular que melhor preservaria a cartilagem articular, não se sabe ao certo. Alguns estudos em animais tendem a sugerir que o peso molecular entre 0.6 e 1.0x106 Da seria melhor estimulador da produção de componentes da matriz, que poderia ser parcialmente explicado porque o peso molecular menor penetraria a matriz extracelular mais facilmente, maximizando sua concentração e, também, facilitando sua interação com as células alvo da sinóvia. Entretanto, há evidências de que a ligação das moléculas de ácido hialurônico com os receptores celulares é dependente do peso molecular34. Há estudos que mostram que também o alto peso molecular estimula as organelas de síntese50. E esta observação de qual o peso molecular que melhor protegeria a cartilagem articular em animais ainda não se comprovou em humanos34.
Há preparados que são extraídos da crista do galo, então, pacientes alérgicos a produtos de ave, não devem ser injetados com tais preparações. Há ácido hialurônico produzidos por fermentação, que têm menor peso molecular, porém não possuem os problemas de alergenos ou de ligações cruzadas entre moléculas de ácido hialurônico que podem levar a sinovite durante o processo de quebra destas ligações cruzadas.
O ácido hialurônico não deve ser injetado em joelhos com sinovite. A sinovite dever ser tratada primeiramente, ou puncionada e junto com a primeira ampola de ácido hialurônico, pode-se injetar 1 ml de triamcinolona51.

Diacereína

Atua principalmente pela inibição dos efeitos da IL-1 (esta degrada a proteina inibidora do fator nuclear kappa beta, que leva a transcrição de óxido nítrico, IL-1, TGF e metaloproteinases 52,53,54,55 e também tem propriedades anabólicas estimulando a produção de TGF-B e proteglicanos, colágeno e ácido hialurônico56,57,58.
Além de eficaz no alívio sintomático da artrose, foi comprovado em estudo de longo prazo (3 anos), multicêntrico e prospectivo, a ação modificadora da doença pela menor diminuição do espaço articular em relação ao placebo, isto é, nível de evidência IA de que é uma droga modificadora da doença osteartrítica, rettardando a evolução da OA59.
A dosagem recomendada é de 100mg/dia60; atenção deve ser dada ao possível efeito colateral de alterar o peristaltismo intestinal. Pode ser administrada a pacientes com insuficiência renal e cardíaca59,60.

Glucosamina

A glucosamina participa da síntese das glicosaminoglicanas (GAGs), proteoglicanas e hialuronato da cartilagem articular, apesar do mecanismo exato ainda não estar elucidado61. Além de funcionar como substrato, age diretamente no condrócito estimulando a síntese de proteoglicanas e inibindo a de metaloproteases. Inibe os efeitos da IL-1 sobre o fator nuclear kappa beta dentro do condrócito, também inibindo a produção de óxido nítrico, mais IL-1, e TGF. Tem ação sobre o osteoclasto e sobre a sinóvia62.
Metanálises recentes mostraram que a droga tem eficácia superior ao placebo, tendo além da melhora sintomática, um efeito de diminuir o estreitamento articular61,62,63,64,65. Há três tipos de glucosamina no mercardo. A glucosamina hidroclorídrica (HCl - retirada da casca de carangueijo), a glucosamina sulfatada (retirada da casca de camarões de águas profundas) e a glucosamina sintética (sulfatada). Há nivel de evidência IA de que a glucosamina sintética retarda a evolução da OA (uso contínuo por 3 anos) 66 e este efeito se mantém mesmo após a suspensão do uso da droga por 5 anos67. Sua posologia é simples. Dose de 1500mg diárias. No caso da glucosamina sintética, esta dose leva a uma concentração de 10µMol no sangue e líquido sinovial (mínima dose terapêutica da glucosamina). A glucosamina hidroclorídrica, dada na dose de 500 mg três vezes ao dia chega numca concentração de 3 µMol no líquido sinovial (menor do que a dose terapêutica) 68,69.

Condroitina

O sulfato de condroitina é uma GAG encontrada em vários tecidos humanos, inclusive na cartilagem hialina. Estudos mostram além de estimulação direta na cartilagem, inibição da IL-1 e metaloproteases70,71.
A Condroitina é uma molécula grande que é quebrada ao ser absorvida pelo intestino. Na sua formação, há glucosamina.
Metanálises recentes mostraram que a droga tem eficácia superior ao placebo, com efeito predominante no alívio dos sintomas, sem o efeito de diminuir o estreitamento articular da glucosamina61,63,64,65,72.
A dose recomendada é a de 1200mg/dia.

Associação Glucosamina e Condroitina

A associação das drogas, por agirem em vias diferentes tendo efeitos complementares, seria melhor do que o uso isolado, e a dosagem usual é de 1500mg de glucosamina e 1200mg de condroitina em dose única diária ou dividida dependendo da apresentação comercial. Apresentam boa tolerabilidade ao uso prolongado, com poucos efeitos colaterais.
O estudo GAIT (Glucosamine HCl/chondroitin Arthritis Intervention Trial), multicêntrico, duplo cego, randomizado, controlado com grupo placebo e grupo celecoxibe (AINH inibidor seletivo da COX-2) foi publicado recentemente73. Foram incluídos 1583 pacientes e os resultados após 24 semanas mostraram que no grupo geral a associação das drogas, do ponto de vista de analgesia não foi superior ao placebo, enquanto o celecoxibe foi. Separando-se apenas os pacientes com dor moderada ou severa, houve diferença estatística em relação ao grupo placebo, sugerindo um maior benefício nesse grupo de pacientes.

Insaponificáveis do Abacate e Soja

São comprovadamente inibidores de IL-1, IL-6, IL-8 e metaloproteases in vitro74 e estimuladores do condrócito in vitro75.
Um artigo de revisão de 4 estudos clínicos randomizados, duplo cegos e controlados por grupo placebo mostrou melhora dos sintomas em 3 deles, porém o único destes estudos que era de longa duração mostrou resultados negativos para artrose de quadril mas positivos para OA de joelho76. Numa meta-análise recente (2008) de estudos controlados com insaponificáveis de soje e de abacate, mostrou que seu uso reduz a dor, reduz a ingesta de analgésicos e melhora a função de pacientes com OA de joelhos77. Apesar disso, ainda não está esclarecida a capacidade dessa droga de prevenir a perda do espaço articular na artrose. Um estudo prospectivo randomizado avaliando o espaço articular do quadril após uso da medicação mostrou resultado significativo apenas no subgrupo com artrose avançada, não sendo significativo na população estudada como um todo78.
Com dosagem de 300mg/dia, o consenso brasileiro de OA (OARSI) indica o uso de piascledine para o tratamento da OA.

Cloroquina

Apresenta efeito de supressão da produção de NO induzida por IL-179.
Sua eficácia clínica no tratamento da artrose não é estabelecida, porém parece ser útil principalmente nas formas inflamatórias e erosivas da artrose. No Brasil, há consenso de indicação (OARSI) da cloroquina com forma de tratamento da OA.

Outras drogas

Muitas outras substâncias, de origem natural ou não, vêm sendo estudadas por um suposto efeito anti artrósico. Estudos estão sendo realizados em substâncias como chá verde e gengibre. Nenhuma destas tem substrato científico para sua recomendação atualmente.
Um estudo recente investigou o efeito do risedronato na artrose, não mostrando diferença estatística em comparação ao placebo, apesar de apresentar menor diminuição (valores absolutos) do espaço articular80. Seu efeito reatardor da artrose é dose dependente e quem diminuiu os valores perdidos de colágeno tipo II na urina ao término de 6 meses, os manteve baixos em 2 anos de seguimento mostrando um efeito retardador da doença osteartrítica.
A terapia de reposição hormonal em mulheres menopausadas também é proposta como possível tratamento da artrose. Não há estudos adequados realizados, além dos riscos serem potencialmente maiores que os benefícios.
Fatores de crescimento como IGF-1 e TGF-B são importantes no reparo do dano à cartilagem articular. Um estudo piloto com grupo controle injetou intra articular; não houve diferença entre os grupos81. Pelo seu alto custo, essas drogas ainda não foram bem estudadas.
Inibidores de metaloproteases têm sido bastante estudados na última década. Estudos clínicos tiveram muitos problemas com toxicidade e efeitos colaterais, tendo sido descontinuados.
Drogas da classe da tetraciclina (como a doxiciclina), inibem a atividade das metaloproteases (são quelantes). Um estudo randomizado, duplo cego e controlado por placebo recente avaliou o estreitamento articular em pacientes recebendo 200mg/dia de doxiciclina e houve diferença estatística em relação ao grupo placebo. Ao se considerar o alívio da dor, não houve diferença82.
O óxido nítrico (NO) é um dos principais fatores catabólicos produzidos pelos condrócitos na resposta inflamatória. Uma das enzimas responsáveis por sua síntese é a NO sintase induzível (iNOS). Estudos in vitro83,84,85 vêm mostrando resultados promissores dos inibidores da iNOS.
Outra perspectiva futura é a terapia genética. Tenta-se induzir genes cujos produtos protegem e restauram a matriz cartilaginosa. Apesar de ainda engatinhar, esta abordagem já originou estudos clínicos de fase 1 que conseguiram obter expressão gênica com sucesso86.
Calcitonina87,88 e Metotrexate89 são outras linhas de pesquisas no alívio sintomático e no processo de retardo da evolução da OA.
Como visto, devemos esperar muito ainda do futuro no tratamento clínico da osteoartrose.



BIBLIOGRAFIA

1- Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee: 2000 update. American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines. Arthritis Rheum 43(9):1905-1915, 2000.
2- Bradley JD, Brandt KD, Katz BP, et al: Comparison of an anti-inflammatory dose of ibuprofen, an analgesic dose of ibuprofen, and acetaminophen in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee. N Engl J Med 325(2):87-91, 1991.
3- Bradley JD, Brandt KD, Katz BP, et al: Treatment of knee osteoarthritis: relationship of clinical features of joint inflammation to the response to a nonsteroidal anti-inflammatory drug or pure analgesic. J Rheumatol 19(12):1950-1954, 1992.
4- Case JP, Baliunas AJ, Block JA. Lack of efficacy of acetaminophen in treating symptomatic knee osteoarthritis: a randomized, double blind, placebo-controlled comparison trial with diclofenac sodium. Arch Intern Med 163(2):169-178, 2003.
5- Pincus T, Koch GG, Sokka T, et al: A randomized, double blind, crossover clinical trial of diclofenac plus misoprostol versus acetaminophen in patients with osteoarthritis of the hip or knee. Arthritis Rheum 44(7):1587-1598, 2001.
6- Peloso PM, Bellamy N, Bensen W, et al: Double blind randomized placebo control trial of controlled release codeine in the treatment of osteoarthritis of the hip and knee. J Rheumatol 27(3):764-771, 2000.
7- Zhang W, Doherty M, Leeb BF, Alekseeva L, Arden NK, Bijlsma JW, et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hand osteoarthritis: report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2007 Mar;66(3):377-88.
8- Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, Abramson S, Altman RD, Arden N, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage. 2008 Feb;16(2):137-62. Review.
9- Moxley TE, Royer GL, Hearron MS, et al: Ibuprofen versus buffered phenylbutazone in the treatment of osteoarthritis: Double-blind trial. J Am Geriatr Soc 23:343-349, 1975.
10- Royer GL, Moxley TE, Hearron MS, et al: A six-month double-blind trial of ibuprofen and indomethacin in osteoarthritis. Curr Ther Res Clin Exp 17:234-248, 1975.
11- Geba GP, Weaver AL, Polis AB, et al: Efficacy of rofecoxib, celecoxib, and acetaminophen in osteoarthritis of the knee: A randomized trial. JAMA 287:64-71, 2002.
12-Schumacher HR Jr, Stineman M, Rahman M: The association between synovial fluid and treatment response in osteoarthritis. Intern Med 4:25, 1996.
13- McKenna F, Borenstein D, Wendt H, et al: Celecoxib versus diclofenac in the management of osteoarthritis of the knee. Scand J Rheumatol 30(1):11-18, 2001.
14- Day R, Morrison B, Luza A, et al: A randomized trial of the efficacy and tolerability of the COX-2 inhibitor rofecoxib vs ibuprofen in patients with osteoarthritis. Rofecoxib/Ibuprofen Comparator Study Group. Arch Intern Med 160(12):1781-1787, 2000.
15- Agbenyega ET, Warenham AC. Effect of clenbuterol on skeletal muscle atrophy in mice induced by the glucorticoid dexamethasone. Comp Biochem Physiol Comp Physiol. 1992 May;102(1):141-5.
16- Trappe TA, White F, Lambert CP, Cesar D, Hellerstein M, Evans WJ. Effect of ibuprofen and acetaminophen on postexercise muscle protein synthesis. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002 Mar;282(3):E551-6.
17- Derendorf H, Möllmann H, Gruner A, et al: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glucocorticoid suspensions after intra-articular administration. Clin Pharmacol Ther 39:313-317, 1986.
18- Arrol B, Goodyear-Smith F: Corticosteroid injections for osteoarthritis of the knee: Meta-analysis. BMJ 328:869, 2004.
19- Schnitzer TJ: Management of osteoarthritis. In McCarty DJ, Koopman WJ (eds): Arthritis and allied conditions. Philadelphia, Lea & Febiger, 1993, pp 1261-1769.
20- McCarty DJ, Hogan JM: Inflammatory reaction after intrasynovial injection of microcrystalline adrenocorticosteroid esters. Arthritis Rheum 7:359-367, 1964.
21- Hollander JL: Intrasynovial corticosteroid therapy in arthritis. Md State Med J 19:62, 1970.
22- Neustadt DH: Intra-articular steroid therapy. In Moskowitz RW, Howell DS, Goldberg VM, Mankin HF (eds): Osteoarthritis. Diagnosis and Management. Philadelphia, WB Saunders, 1992, pp 493-510.
23- Balazs EA. Viscoelastic properties of hyaluronic acid and biological lubrication. Univ Mich Med Ctr J Suppl:255-259, 1968.
24- Balazs EA. The physical properties of synovial fluid and the special role of hyaluronic acid. In: Helfet A, ed. Disorders of the knee. 2nd ed. Philadelphia:J.B. Lippincott; 61-74, 1982.
25- Pozo MA, Balazs EA, Belmonte C. Reduction of sensory responses to passive movements of inflamed knee joints by hylan, a hyaluronan derivative. Exp Brain Res 116:3-9, 1997.
26- Balazs EA, Denlinger JL. Clinical uses of hyaluronan. In: Evered D, Whelan J, eds. The Biology of Hyaluronan (Ciba Foundation Symposium #143). Chichester, England: John Wiley & Sons; 265:280, 1989.
27- Balazs EA, Denlinger JL. Viscosupplementation: A new concept in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol 20(suppl 39):3-9, 1993.
28- Balazs EA, Denlinger JL. The role of hyaluronic acid in arthritis and its therapeutic use. In: Peyron JG, ed. Osteoarthritis-Current Clinical and Fundamental Problems. Rueil-Malmaison: Laboratories Ciba-Geigy; 165-174, 1985.
29- Adams ME, Lussier AJ, Peyron JG. A risk-benefit assessment of injections of hyaluronan and its derivatives in the treatment of osteoarthritis of the knee. Drug safety 23:115-130, 2000.
30- Balazs EA. The physical properties of synovial fluid and the special role of hyaluronic acid. In: Helfet A, ed. Disorders of the knee. 2nd ed. Philadelphia:J.B. Lippincott; 61-74, 1982.
31- Wobig M, Dickhut A, Maier R, Vetter G. Viscosupplementation with hylan G-F20: a 26 week controlled trial of efficacy and safety in the osteoarthritis knee. Clin Ther 20:410-423, 1998.
32- Moreland L, Arnold W, Saway A, et al. Efficacy and safety of intra-articular hylan G-F20 (Synvisc®), a viscoelastic derivative of hyaluronan, in patients with osteoarthritis of the knee. Presented at the annual meeting of the American College of Rheumatology; November 7-11, 1993; San Antonio, Texas, Abstract.
33- Scale D, Wobig M, Wolpert W. Viscosupplementation of osteoarthritic knees with hylan: A treatment schedule study. Curr Ther Res 55:220-232, 1994.
34- Ghosh P, guidolin D. Potencial mechanism of action of intra-articular hyaluronan therapy in osteoarthritis: are the effects molecular weight dependent? Seminars in Arthritis and Rheumatism, 32(1), 2002:10-37.
35- Lohmander LS. A controlled, randomized, double-blind multicenter trial of intra-articular hyaluronan treatment in osteoarthrosis of the knee. Acta Orthop Scand 66(Suppl 265):35-36, 1995.
36- Dahlberg L, Lohmander LS, Ryd L. Intraarticular injections of hyaluronan in patients with cartilage abnormalities and knee pain. A one-year double-blind, placebo controlled study. Arthritis Rheum 37:521-528, 1994.
37- Altman RD, Moskowitz R, for the Hyalgan Study Group. Intraarticular sodium hyaluronate (Hyalgan®) in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee: A randomized clinical trial. J Rheumatol 25:2203-2212, 1998.
38- Carraba M, Paresce E, Angelini M, et al. The safety and efficacy of different dose schedules of hyaluronic acid in the treatment of painful osteoarthritis of the knee with joint effusion. Eur J Rheumatol Inflamm 15:25-31, 1995.
39- Karlssonn J, Sjogren LS, Lohmander LS. Comparison of two hyaluronan drugs and placebo in patients with knee osteoarthritis. A controlled, randomized, double-blind, parallel-design multicentre study. Rheumatology 41:1240-1248, 2002.
40- Wobig M, Bach G, Beks P, Dickhut A, et al. The role of elastoviscosity in the efficacy of viscosupplementation for osteoarthritis of the knee: a comparison of hylan G-F 20 and a lower-molecular-weight hyaluronan. Clin Ther 21:1549-1559, 1999.
41- Goorman SD, Watanabe TK, Miller EH, Perry C. Functional outcome in the knee osteoarthritis after treatment with hylan G-F20: a prospective study. Arch Phys Med Rehabil 81(4):479-483, 2000.
42- Atamaz F, Kirazli Y, Akkoc Y. A comparison of two different intra-articular hyaluronan drugs and physical therapy in the management of knee osteoarthritis. Rheumatol Int 26:873-878, 2006.
43- Asari A, Miyauchi S, Matsuzaka S, et al: Molecular weight-dependent effects of hialuronate on the arthritic synovium. Arch Histol Cytol 61:125-135, 1998.
44- Ghosh P, Guidolin D: Potential mechanism of action of intra-articular hyaluronan therapy in osteoarthritis: Are the effects molecular weight-dependent? Semin Arthritis Rheum 32:10-37, 2002.
45- Shimizu C, Kubo T, Hirasawa Y, et al: Histomorphometric and biochemical effect of various hyaluronans on early osteoarthritis. J Rheumatol 25:1813-1819, 1998.
46- Lo GH, La Valley M, McAlindon T, Felson DT. Intraarticular hyaluronic acid in treatment of knee osteoarthritis: a metaanalysis. JAMA 290(23):315-3121, 2003.
47- Listrat V, Ayral X, Patarnello F, et al: Arthroscopic evaluation of potential structure modifying activity of hyaluronan (Hyalgan) in osteoarthritis of the knee. Osteoarthritis Cartilage 5:153-160, 1997.
48- Jubb RW, Piva S, Beinat L, et al. Structure modifying study of hyaluronan (500-700kDa, Hyalgan) in osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum 44(suppl):S155, 2001.
49- Lussier A, Cividino AA, McFarlane CA, et al: Viscosupplementation with hylan for the treatment of osteoarthritis: Findings from clinical practice in Canada. J Rheumatol 23:1579-1585, 1996.
50- Goldberg VM, Buckwalter JA. Hyaluronans in the treatment of osteoarthritis of the knee: evidence for disease modifying activity. Ostearthritis Cartilage 13:216-24, 2005.
51- Ozturk C, Atamaz F, Hepguler S, Argin M, Arkum R. The safety and efficacy of intraarticular hyaluronan with/without corticosteroid in knee ostearthritis: 1-year, single-blind, randomized study. Rheumatol Int (2006) 26: 314-319.
52-Mendes AF, Caramona MM, Carvalho AP, Lopes MC. Diacerhein and rhein prevent interleukin-1β-Induced Nuclear Factor-κB Activation by inhibiting the degradation of inhibitor κBα. Pharmacology & toxicology 2002, 91, 22-28.
53-MartinG, Bogdanowicz P, Dogmagala F, Ficheux H, Pujol JP. Rhein inhibits interleukin-1β-Induced activation of MEK/ERK pathways and DNA binding of NF-κB and AP-1 in chondrocytes xcultures in hypoxia: a potencial mechanism for its disease-modifying effect in ostearthritis. Inflammation. 2003; 27(4):233-45.
54- Martel-Pelletier J, Mineau F, Jolicoeur FC, Cloutier JM, Pelletier JP. In vitro effects of diacerein and rhein on IL-1 and TNF-a systems in human osteoarthritic synovium and chondrocytes. J Rheumatol 25:753-762, 1998.
55- Moore AR, Greenslade KJ, Alam CA, Willoughby DA. Effects of diacerhein on granuloma induced cartilage breakdown in the mouse. Osteo Cart 6(1):19-23, 1998.
56- Felisaz N, Boumediene K, Ghayor C, Herrouin JF, Bogdanowicz P, et al. Stimulating effect of diacerein on TGF-b1 and b2 expression in articular chondrocytes cultured with and without IL-1. Osteo Cart 7:255-267, 1999.
57- Pujol JP. Collagenolytic enzymes and interleukin-1: their role in inflammation and cartilage degradation. The antagonistic effects of diacerhein on IL-1 actions on cartilage matrix components. Laboratoire de Biochimie du Tissu Conjonctif, CHU Côte de Nacre, Caen, France 1991.
58- Schöngen RN, Giannetti BM, van de Leur E, Reinards R, Greiling H. Effect of diacetylrhein on the phagocytosis of polymorphonuclear leucocytes and its influence on the biosynthesis of hyaluronate in synovial cells. Arzneim-Forsch/Drug Res 38(1):744-748, 1988.
59- Dougados M, Nguyen M, Berdah L, et al: Evaluation of the structure-modifying effects of diacerein in hip osteoarthritis: ECHODIAH, a three year, placebo-controlled trial: evaluation of the chondromodulating effect of diacerein in OA of the hip. Arthritis Rheum 44(11):2539-2547, 2001.
60- Pelletier JP, Yaron M, Haraoui B, et al: Efficacy and safety of diacerein in osteoarthritis of the knee: a double-blind, placebo-controlled trial. The Diacerein Study Group. Arthritis Rheum 43(10):2339-2348, 2000.
61-Towheed TE, Anastassiades TP, Shea B, et al: Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev (1):CD002946, 2001.
62- Jimenez S, Dodge G: The effects of glucosamine sulfate on human chondrocyte gene expression. Osteoarthritis Cartilage 5(SA):72, 1997.
63- Richy F, Bruyere O, Ethgen O, et al: Structural and symptomatic efficacy of glucosamine and chondroitin in knee osteoarthritis: a comprehensive meta-analysis. Arch Intern Med 163(13):1514-1522, 2003.
64- McAlindon TE, LaValley MP, Gulin JP, et al: Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta-analysis. JAMA 283(11):1469-1475, 2000.
65- Florent F, Richy Y, Bruyere O, et al: Structural and symptomatic efficacy of glucosamine and chondroitin sulfate in osteoarthritis: a comprehensive meta-analysis. Washington, DC: ACR, 2003.
66-Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC, Lee RL, Lejeune E, Bruyere O, Giacovelli G, Henrotin Y, Dacre JE, Gossett C. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet. 2001 Jan 27;357(9252):251-6.
67-Bruyere O, Pavelka K, Rovati LC, Gatterova J, Gaicovelli G, Olejarova M, Deroisy R, Reginster JY. Total joint replacement after glucosamine sulphate treatment in knee osteoarthritis: results of a mean 8-year observation of patients from two previous 3-year, randomized, placebo-controlled trials. Ostearthritis Cartilage. 2008 16(2):254-60.
68- Persiani S, Roda E, Rovati LC, Locatelli M, Giacovelli G, Roda A. Oral bioavailability and plasma pharmacokinetics after increasing doses of crystalline glucosamine sulfate in man. Osteoarthritis Cartilage. 2005 Dec;13(12):1041-9.
69- Persiani S, Rotini R, Trisolino G, Rovati LC, Locatelli M, Paganini D, et al. Synovial and plasma glucosamine concentrations in osteoarthritic patients following oral crystalline glucosamine sulphate at therapeutic dose. Osteoarthritis Cartilage. 2007 Jul;15(7):764-72.
70- Karzel K, Lee KJ: Effect of hexosamine derivatives on mesenchymal metabolic processes of in vitro culture fetal bone explants. J Z Rheumatol 41:212-218, 1982.
71- Mathieu P: A new mechanism of action of chondroitin sulfates ACS4-ACS6 in osteoarthritic cartilage. J Presse Med 31:1383-1385, 2002.
72- Leeb RF, Schweitzer H, Montag K, et al: A metaanalysis of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol 27(1):205-211, 2000.
73- Clegg Do, Reda DJ, Harris Cl, et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med 354(8):795-808, 2006.
74- Henrotin YE, Sanchez C, Deberg MA, et al: Avocado/soybean unsaponifiables increase aggrecan synthesis and reduce catabolic and proinflammatory mediator production by human osteoarthritic condrocytes. J Rheumatol 30(8):1825-1834, 2003.
75- Mauviel A, Loyau G, Pujol JP, et al: Effects of unsaponifiable extracts of avocado/soybeans (PIAS) on the production of collagen by cultures of synoviocytes, articular chondrocytes and skin fibroblasts [in French]. Rev Rheum Mal Osteoartic 56(2):207-211, 1989.
76- Ernst E. Avocado/soybean unsaponifiables (ASU) for osteoarthritis: a systematic review. Clin Rheumatol 22(4-5):285-288, 2003.
77- Christensen R, Bartels EM, Astrup A, Bliddal H. Symptomatic efficacy of avocado-soybean unsaponifiables (ASU) in ostearthritis (OA) patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ostearthritis Cartilage. 2008 Apr;16(4):399-408.
78- Lequesne M, Maheu E, Cadet C, dreiser RL. Structural effect of avocado/soybean unsaponificables on joint space loss in osteoarthritis of the hip. Arthritis Rheum. 2002 Feb; 47(1):50-8.
79- Vuolteenaho K, Kujala P, Moilanen T, Moilanen E. Aurothiomalate and hydroxychloroquine inhibit nitric oxide production in chondrocytes and in human osteoarthritic cartilage. Scand J Rheumatol 34(6):475-479, 2005.
80- Spector TD, Conaghan P, Buckland-Wright JC, et al: Risedronate produces disease modification and symptomatic benefit in the treatment of knee osteoarthritis: results from the BRISK Study [abstract SLB20]. 67th Annual Scientific Meeting of American College of Rheumatology; 2003 Oct 23-28; Orlando.
81- Caldwell JR, Offenberg HL, Ramanathan-Girish S, et al: A safety, tolerability and pharmaco-kinetic study of intra-articular recombinant human insulin-like growth factor 1 (rhIGF-1) in patients with severe osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum 43:s223-941, 2000.
82- Brandt KD, Mazzuca SA, Katz BP, et al. Effects of doxycycline on progression of osteoarthritis: results of a randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Arthritis Rheum 52(7):2015-25, 2005.
83- Pelletier JP, Jovanovic DV, Lascau-Coman V, et al: Selective inhibition of inducible nitric oxide synthase in experimental osteoarthritis is associated with reduction in tissue levels of catabolic factors. J Rheumatol 26(9):2002-2014, 1999.
84- Pelletier JP, Jovanovic D, Fernandes JC, et al: Reduced progression of experimental osteoarthritis in vivo by selective inhibition of inducible nitric oxide synthase. Arthritis Rheum 41(7):1275-1286, 1998.
85- van den Berg WB, van de Loo F, Joosten LA, et al: Animal models of arthritis in NOS2-deficient mice. Osteoarthritis Cartilage 7(4):413-415, 1999.
86- Evans CH, Ghivizzani SC, Herndon JH, et al: Clinical trials in the gene therapy of arthritis. Clin Orthop 2000; (379 Suppl.):S300-307.
87- Papaioannou NA, Triantafillopoulos IK, Khaldi L, Krallis N, Galanos A, Lyritis GP. Effect of calcitonin in early and late stages of experimentally induced osteoarthritis. A histomorphometric study. Osteoarthritis Cartilage. 2007 Apr;15(4):386-95.
88- El Hajjaii H, Williams JM, Devogelaer JP, Lenz ME, Thonar EJ, Manicourt DH. Treatment with calcitonin prevents the net loss of collagen, hyaluronan and proteoglycan aggregates from cartilage in the early stages of canine experimental osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2004 Nov;12(11):904-11.
89- Tenório de Holanda H. Baixa dose de metotrexate comparado a placebo em osteoartrite inflamatória de joelho [tese]. Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina; 2007.